ナノ医療の有効成分と賦形剤の議論 - 成都サンライズソリューションズグループ株式会社

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ナノメディシンは、通常は賦形剤とみなされてきた成分が有効成分の一部とみなされ得る複雑な薬剤です。ナノ医療の有効成分と賦形剤の区別は、規制当局の審査と製品開発に重要な影響を及ぼします。最近のリボ核酸 (RNA) ベースの脂質ナノ粒子のレビューにおける相違点は、このテーマに関するさらなる規制の調整の必要性を浮き彫りにしています。

ナノ医療分野では、概念実証から臨床試験への製剤の移行が着実に増加しています1、2。ナノ製剤化された薬剤の証明された能力には、従来の対応物と比較した場合の薬物動態の強化 (たとえば、半減期の延長) や毒性プロファイルの減少などが含まれます。最近の医薬品承認により、この成功は、新型コロナウイルス感染症ワクチンの mRNA 脂質ナノ粒子 (LNP) などの新規化合物の製剤にまで拡大されました 3。これらの医薬品の開発者は前臨床段階に入ると、自社の製品に最も適切な規制戦略を策定することに注意を向けます。この取り組みを支援するために、米国食品医薬品局 (FDA) と欧州医薬品庁 (EMA) の両方が役立つガイドラインを作成しました。これらの文書は、特にナノ医療に関連するものを含め、医薬品開発者に臨床試験と最終的な製品承認に向けた適切な規制経路を選択するためのフレームワークを提供します。関連する経路により、規制審査に必要なデータの種類と量が決定されます。たとえば、新薬は第 I 相から第 III 相までの完全な臨床試験を必要とする可能性が高く、一方、既存薬のナノ製剤は短縮/簡略レビューまたはジェネリック製剤としての資格を得る可能性があります 4,5。

これらの経路をもう少し深く調査すると、ナノメディシン医薬品の開発者はすぐに、レギュラトリー・サイエンスで進行中の議論に直面することになります。つまり、ナノ医療の有効成分と賦形剤の定義をめぐる曖昧さです。私たちはここで、この議論が規制用語に関する微妙な議論をはるかに超えたものであり、むしろ製品開発や規制書類の準備とレビューに重大な影響を与えることを主張します。

承認されたナノ医薬品の大部分は、脂質、ポリマー、炭水化物などの不活性成分（賦形剤）でできたナノ粒子ビヒクルにカプセル化または組み込まれた活性成分で構成されています。米国連邦規則集（21 CFR）のタイトル 21 および欧州議会および欧州理事会の指令 2001/83/EC（欧州委員会指令 2011/62/EU により修正）によれば、活性物質/活性成分という用語は、賦形剤/不活性成分には正式な定義があります (表 1)。

この記事では、(活性)原薬と活性成分という用語を同じ意味で使用します。ナノマテリアルを含む製品に関する FDA のガイダンス文書 6 では、賦形剤の定義は次のように拡張されています。「…賦形剤とは、医薬品に意図的に含まれているが、治療、予防、または診断効果を発揮することを意図していない不活性成分を指します。 ) 意図された用量で、製品送達を改善するように作用する可能性がありますが (例、原薬の吸収を高めたり、放出を制御したり)、場合によっては賦形剤 (例、ポリマー、標的化剤、コーティング剤、脂質) も次の目的で使用されます。構造を組み立てたり、より複雑なナノ材料を安定化させるためのマトリックスです。」

ここに、ナノ医療の賦形剤と有効成分の分類の間に曖昧さが存在します。すなわち、賦形剤の定義には、治療効果を発揮する成分は含まれない。しかし、ナノ医薬品の場合、ナノ粒子のすべての成分が最終医薬品の有効性と安全性プロファイルに寄与します。たとえば、ドキソルビシンのリポソーム製剤は、従来の薬剤（アドリアマイシン）と比較して心毒性が減少しており 7、mRNA LNP 内の脂質はエンドソーム脱出を助け、その後の有効性において重要な役割を果たします 8。したがって、ナノ粒子に組み込まれた場合、有効成分の特性が異なる可能性があり、体内の挙動の変化につながる可能性があります9。

上記の議論は、ナノ粒子自体が有効成分として規制当局によって審査されるべきかどうか、そしてそれに応じて有効成分、賦形剤、および最終医薬品をどのように定義するかという問題につながります。すべての成分が「…薬理活性またはその他の直接効果」に寄与しているため、複合ナノ粒子が事実上の有効成分であるという科学的根拠を示すことができます。このアプローチは、有効成分と賦形剤を互いに単純に区別できないため、特定のナノ医薬品（鉄スクロースなど）に関する米国薬局方および欧州薬局方のモノグラフによってすでに支持されています9。

有効成分と賦形剤の問題は、前臨床段階の医薬品開発者にとっていくつかの意味を持ちます。開発者が、これまで承認されていないナノ粒子に使用される新しい有効成分の安全性を実証しなければならないのは当然のことです。しかし、現在のガイドラインによれば、新規の脂質またはポリマーには、費用のかかる毒物学的評価を含む、新規有効成分の導入に必要なプログラムと同等の包括的な非臨床開発プログラムが必要です10。この種の成分ごとの in vivo 評価は、単にコストの問題だけでなく、長期使用を目的とした賦形剤では 6 か月の反復投与毒性研究と 2 年間の発がん性研究が必要な場合があるため、臨床試験が遅れる可能性もあります。

もちろん、医薬品開発者は、特定のナノ医薬品が安定であること、つまり治療効果を維持しながら体液中での完全性を維持できることについて、確固たる説得力のあるデータを持っていなければなりません。このような安定したナノ医薬品の場合、成分ごとの評価は誤解を招くデータや所見につながる可能性があります。たとえば、サイズが約 8 nm を超えるナノ粒子は、主に単核食作用系 (MPS) によって血流から除去されます 11。対照的に、個々の脂質とポリマーは、無傷のナノ粒子とは別に評価した場合、異なるクリアランス経路、異なる薬物動態プロファイルおよび生体内分布プロファイルを持つ可能性があります12。同様に、安定したナノ粒子へのカプセル化による保護なしで新規有効成分を評価すると、的を外れた有害な副作用が生じる可能性があります。極端な例として、裸の核酸ベースの有効成分は、Bila et al.13 および Johnson et al.14 のレビューに従って全身投与すると重度の免疫毒性を引き起こします。また、安定したナノ医薬品の in vivo での段階的な評価は、動物の責任ある使用と削減を優先していないため、「動物実験における 3 R 原則 (代替、削減、精製)」に沿っていない、と主張することもできます 15。

上記の前提に適切なケーススタディは、規制審査における相違点も強調しており、最近のリボ核酸 (RNA) ベースのナノ医薬品の承認に見られます。密接に関連した LNP は、以下の 3 つの RNA 医薬品の送達システムとして使用されています。遺伝性トランスサイレチン (hATTR) アミロイドーシスの治療のための Alnylam の RNAi ベースの治療法 (商品名: Onpattro)。 mRNA技術に基づくPfizer-BioNTech COVID-19ワクチン（商品名：Comirnaty）。そしてModernaの新型コロナウイルス感染症ワクチン（商品名：Spikevax）もmRNA技術に基づいている。 3 つの LNP 製品の個々のコンポーネントは非常に似ています (図 1)16。簡単に言うと、LNP はイオン化可能なカチオン性脂質、PEG 化脂質、コレステロール、および構造脂質 (ジステアロイルホスファチジルコリン; DSPC) で構成されています。

Onpattro、Comirnaty、Spikevax で使用される LNP には、いくつかの共通の特徴があります。具体的には、3 つの製品はすべて 4 種類の異なる脂質の組み合わせで構成されています。これらの脂質のうち 2 つ、つまりコレステロールと DSPC は、3 つの製品すべてで同一です。他の 2 つの脂質は、第三級アミン基を持つイオン化脂質と PEG 化脂質であり、3 つの製品すべてで同様です。全体として、3 つの製品の LNP は組成と構造において類似点を共有しています。

3 つの薬剤はすべて FDA と EMA によって承認されています。しかし、Spikevax の LNP 構成要素は非常によく似た LNP 組成を持っているにもかかわらず、出願人によって異なる分類がされていました。この分類は FDA に受け入れられ、その結果、Spikevax LNP は他の 2 つの製品の同族 LNP とは異なる方法で審査されました。以下にそれぞれの規制書類を比較対照します。 EMA の場合、これらの詳細は欧州公的評価報告書 (EPAR) に記載されており、米国 FDA の場合、情報は公的にアクセス可能な審査および承認文書 (FDA 承認レター、製品ラベル、規制措置の概要および審査覚書) に含まれています。）。

EMA によると、Onpattro 医薬品は、二本鎖 siRNA (ds-siRNA) パチシランナトリウム (活性物質) をカプセル化する 4 つの脂質賦形剤の混合物によって形成される LNP です。脂質のうち 2 つ、DLin-MC3-DMA と PEG2000-C-DMG は新規賦形剤と考えられています 17。米国 FDA も同様に、LNP を形成する 4 つの脂質成分を賦形剤として考慮しており、DLin-MC3-DMA および PEG2000-C-DMG も新規として指定されています 18。

モデルナ社は、最初に提出した規制書類の中で、mRNA と脂質成分を原薬であると宣言しました19。 EMA によるこの最初のバージョンの検討中に、mRNA のみを活性物質として考慮すべきであると指摘されました。したがって、EMA は LNP の 4 つの脂質成分すべてを賦形剤とみなしているため、Spikevax 文書は EU の要件に沿うように修正する必要がありました。これらのうちの 2 つ、すなわちイオン化可能な脂質賦形剤である SM-102 とポリエチレングリコール-脂質複合体である PEG2000-DMG は新規であると考えられています (参考文献 19)。

EMA の審査とは対照的に、FDA はモデルナによる PEG2000-DMG および SM-102 の分類を賦形剤としてではなく原薬の「出発物質」として受け入れ 20、規制関係書類もそれに応じた構造のままでした。賦形剤の完全なリストには、PEG2000-DMG および SM-102 (残りの 2 つの脂質も) は含まれておらず、化学製造管理局 (CMC) BLA 審査覚書には、mRNA-1273 医薬品には新規賦形剤が含まれていないことが明示されています。 FDA の規制措置の概要にも、有効成分の説明の下に LNP が記載されています 21。 CMCセクションにおける独自の判決と並行して、Spikevax22に対するFDAの毒物学審査ではSM-102およびPEG2000-DMGを「不活性成分」として特定しており、したがってSM-102およびPEG2000-DMGを原薬の出発物質ではなく賦形剤とみなしている。

Spikevax のレビューと一致して、EMA は Comirnaty の構造脂質 DSPC とコレステロール、および機能脂質 ALC-0315 と ALC-0159 を賦形剤とみなし、後者の 2 つは新規とみなされます 23。これとは対照的に、また Spikevax に対する判決とは対照的に、FDA は Comirnaty には 4 つの薬理学的に不活性な脂質賦形剤が含まれていると述べています。すなわち、DSPC、コレステロール、ALC-0159 および ALC-0315 であり、後者の 2 つは新規賦形剤として記載されています 24。 FDA の規制措置の根拠概要によると、Comirnaty LNP を構成する 4 つの脂質は「脂質成分」の機能を持っているのに対し、他のすべての成分（おそらく不活性成分）は賦形剤とみなされます25。

つまり、FDA は Spikevax の脂質を原薬の一部として審査したのに対し、Onpattro と Comirnaty の非常によく似た脂質は賦形剤として審査されました。 EMA は、3 つすべての LNP の脂質が賦形剤としてリストされているため、レビューにおいてより一貫性がありました。ここで強調したいのは、これら 3 つの LNP に関する私たちのケーススタディは、規制関係書類で提供される独自のデータを評価したものではなく、公的に入手可能な情報に限定されているということです。

ナノ医療に関連する分類、用語、規制基準を調整し、さらに明確にすることは、規制リスクを軽減し、有効で安全な治療法をより迅速に患者に提供するのに役立ちます。 Spikevax事件に対するFDAの判決は、複合ナノ粒子を有効成分として分類する規制上の先例となった。これは、ナノ医療を開発する企業による規制書類の作成と、その後の規制当局によるこれらの製剤の評価の重要な基準点となります。

それぞれのナノ医療は独特であり、FDA と EMA が有効成分と賦形剤のトピックに関して包括的な声明を発表することを単純に期待することはできないことを強調することが重要です。規制当局は医薬品開発者に対して、開発プロセスのできるだけ早い段階で、必ず規制当局の審査に書類を提出する前に開発者と面談することを奨励しています。これは、規制関連の質問に答え、プロジェクト計画を支援することを目的としています。ただし、これらのやり取りは通常、特定の製品に関連しており、機密保持の下で行われます。

追加のパイプラインとして、レギュラトリー・サイエンスの分野は、ここで紹介したテーマなどの問題について、規制当局、医薬品開発者、学者、その他の利害関係者の間での透明性のある合議的な議論を促進します。この点に関して、我々は、複合ナノ粒子を安定な粒子の有効成分として決定し、賦形剤/不活性成分の評価を真に不活性なものに限定することを謹んで提案します。

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バーゼル大学薬学部、バーゼル、スイス

エヴァ・ヘムリッチ & スコット・マクニール

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スコット・マクニールへの通信。

SM は、非生物学的複合薬剤 (NBCD) 作業グループ (オランダの Lygature が招集) のメンバーであり、欧州医薬品・医療品質管理局 (EDQM) の NANO 作業グループの議長でもあります。また、CSL-Vifor (スイス) および InnoMedica Holding AG (スイス) の有償科学コンサルタントも務めています。

転載と許可

Hemmrich, E.、McNeil, S. ナノ医療に関する有効成分と賦形剤の議論。ナット。ナノテクノロジー。（2023年）。 https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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公開日: 2023 年 4 月 27 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41565-023-01371-w

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